Церебральная фолатная недостаточность

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
КТ-снимки мозга пациентки с церебральной фолатной недостаточностью, связанной с мутацией гена FOLR1, в возрасте 4 лет. Красными стрелками указаны области кальцификации в мозге (A) и диффузные изменения белого вещества мозга (B). Из статьи "Возможная причина фармакорезистентной эпилепсии у ребенка: церебральная фолатная недостаточность, болезнь, поддающаяся терапии" (Mafi et al., Brain Sciences, 2020)[1].
Картина ЭЭГ-активности, напоминающая гипсаритмию, у девочки в возрасте 1 года 10 месяцев с мутацией гена FOLR1. Из описания брата и сестры с церебральной фолатной недостаточностью (Maria T Papadopoulou et al., 2021)[2].

Церебральная фолатная недостаточность (ЦФН, англ. cerebral folate deficiency) — синдром, при котором в спинномозговой жидкости пациента снижено содержание 5-метилтетрагидрофолата (5-MTHF), несмотря на нормальное содержание 5-MTHF в сыворотке крови[3]. Набор симптомов варьирует в зависимости от возраста начала заболевания и его причины, и может включать дискинезию, атаксию, эпилептические приступы, задержку психомоторного развития.

Наиболее ярко ЦФН проявляется при мутациях гена FOLR1, отвечающего за доставку фолатов в центральную нервную систему[4][5]. Ребенок с мутацией рождается здоровым. Заболевание дебютирует чуть позже - в раннем детском возрасте - такими симптомами, как задержка психомоторного развития, атаксия, тремор, хорея, миоклонические приступы. На МРТ-снимках может наблюдаться гипомиелинизация. При немедленном назначении фолиновой кислоты можно добиться значительного улучшения состояния.

ЦФН может наблюдаться у пациентов с синдромом Кернса-Сейра[6] и при других митохондриальных заболеваниях. Причина развития ЦФН в таких случаях до конца не выяснена - предполагается, что дисфункция митохондрий нарушает транспорт фолатов через сосудистое сплетение.

Описаны случаи обнаружения недостатка 5-MTHF в спинномозговой жидкости пациентов с аутоантителами к рецептору фолиевой кислоты альфа. Предполагается, что антитела затрудняют поступление фолатов в спинномозговую жидкость[3][7][8].

Диагностика[править | править код]

Для диагностики церебральной фолатной недостаточности требуется анализ спинномозговой жидкости на содержание 5-MTHF.

Терапия[править | править код]

Терапия ЦФН состоит в длительном приёме фолиновой кислоты, поскольку приём фолиевой кислоты не способен повысить уровни 5-MTHF в спинномозговой жидкости пациента.

Этиология[править | править код]

Фолаты крайне важны для правильной работы мозга. У здорового человека концентрация фолатов в спинномозговой жидкости превышает концентрацию фолатов в крови приблизительно в три[9] либо четыре[10] раза, по данным разных обзоров. Столь значительный градиент поддерживается с помощью постоянного переноса фолатов из крови в СМЖ клетками сосудистого сплетения. Основную роль в этом процессе играет фолатный рецептор альфа, располагающийся на базолатеральной (обращенной в сторону кровеносных сосудов) поверхности клеток сосудистого сплетения. После связывания рецептора с молекулой 5-MTHF происходит эндоцитоз, затем везикулы, содержащие рецептор и фолат, преодолевают путь до апикальной (обращенной в сторону желудочков мозга) поверхности клетки, и покидают клетку в виде экзосом. Этот процесс требует как наличия функционального рецептора, так и затрат энергии. В связи с этим считается, что церебральная фолатная недостаточность может развиваться при нарушении функции рецептора либо при состояниях, нарушающих энергетический метаболизм сосудистого сплетения.

История[править | править код]

История открытия и исследований ЦФН отражает множественность причин заболевания. Первые сообщения о сниженной концентрации 5-MTHF в спинномозговой жидкости у пациентов с синдромом Кернса-Сейра были опубликованы в 1983 году.[11][12] Таким образом, митохондриальные заболевания ранее других стали воспринимать как возможную причину подобных состояний.

Первые сообщения о неонатальных судорогах, быстро проходящих под воздействием фолиновой кислоты, появились в 1995 году[13]. Состояние было названо "эпилептические приступы, реагирующие на фолиновую кислоту" (англ. folinic-acid-responsive seizures (FARS)). В 2009 году было установлено,[14] что это состояние является одним из проявлений пиридоксин-зависимой эпилепсии, заболевания, при котором у некоторых пациентов наблюдается церебральная фолатная недостаточность[15].

В 1994 году был описан пациент, в образцах крови которого наблюдался нормальный уровень фолата, при этом в спинномозговой жидкости отмечалась очень низкая концентрация 5-MTHF, а иммуноферментный анализ демонстрировал низкую концентрацию фолат-связывающего белка. Исключив наличие признаков митохондриальной миопатии в мышечной ткани, авторы (Wevers et al.) предположили, что именно дисфункция белка, впоследствии более известного под названием фолатный рецептор альфа, нарушила перенос фолата в ЦНС клетками сосудистого сплетения.[16]

В 2002 году Ramaekers et al. выявили пять детей, у которых в возрасте нескольких месяцев была отмечена задержка психомоторного развития, атаксия, дискинезии, эпилептические приступы и другие неврологические симптомы,[17] а в 2004 году список обнаруженных ими пациентов возрос до 20-ти[18]. В спинномозговой жидкости детей, но не в крови, была снижена концентрация 5-MTHF, а назначение фолиновой кислоты позволяло смягчить или обратить вспять патологические отклонения. Авторы отметили сходство состояния со случаем, описанным Wevers et al. в 1994 году. Технологический прогресс сделал возможным исследование гена FOLR1 у пациентов, однако осуществленный анализ не выявил мутаций, и авторы предположили, что причиной заболевания может быть генерация аутоантител к фолатному рецептору альфа. Они назвали обнаруженный синдром "идиопатическая церебральная фолатная недостаточность"[18]. Через год, в 2005 году, Ramaekers et al. сообщили об обнаружении аутоантител к фолатному рецептору альфа у детей с церебральной фолатной недостаточностью[19].

В 2009 году Steinfeld et al. впервые смогли выявить мутации гена FOLR1 у трёх из двенадцати изученных ими пациентов с церебральной фолатной недостаточностью[20].

Иллюстрации[править | править код]

Метаболизм фолиевой кислоты и перенос 5-MTHF через сосудистое сплетение в ткани мозга. Красными стрелками обозначены последствия нарушения работы фолатного рецептора альфа. Синими стрелками обозначены последствия назначения фолиновой кислоты. Сокращения: 5-MTHF – 5-метилентетрагидрофолат; B6 – витамин B6; B12 – витамин B12; DHFR – дигидрофолатредуктаза; FRα – фолатный рецептор альфа; Gly – глицин; GSH – глутатион в восстановленном состоянии; GSSG – глутатион в окисленном состоянии; MS – метионинсинтаза; MTHFD – метилентетрагидрофолатдегидрогеназа; MTHFR – метилентетрагидрофолатредуктаза; MTHFS – метилентетрагидрофолатсинтетаза; PC – фосфатидилхолин; PCFT – протон-сопряженный транспортер фолатов; PI – фосфатидилинозитол; RFC – переносчик восстановленных фолатов; SAH – S-аденозилгомоцистеин; SAM – S-аденозилметионин; Ser – серин; SHMT – серингидроксиметилтрансфераза; SM – сфингомиелин. Рисунок из статьи "Возможная причина фармакорезистентной эпилепсии у ребенка: церебральная фолатная недостаточность, болезнь, поддающаяся терапии" (Mafi et al., Brain Sciences, 2020)[1].

До и после возобновления терапии лейковорином при недостаточности ДГПР

МРТ-снимки мозга, демонстрирующие проявления церебральной фолатной недостаточности у 12-летней пациентки с недостаточностью дигидроптеридинредуктазы. ЦФН развилась из-за отказа пациентки от постоянной восполняющей терапии фолиновой кислотой (лейковорином). Из описания клинического случая (русский перевод), Pappalardo et al., 2022.[21]
МРТ-снимки мозга 12-летней пациентки с недостаточностью дигидроптеридинредуктазы после возобновления терапии фолиновой кислотой. На снимке заметно уменьшение признаков поражения мозга, развившихся у девочки ранее из-за церебральной фолатной недостаточности. Самочувствие девочки улучшилось. Из описания клинического случая, Pappalardo et al., 2022.[21]

Ссылки[править | править код]

Обзоры:

Описания серии случаев:

Описания единичных случаев:

Гипотеза о связи ЦФН с развитием некоторых случаев аутизма:

Возможная связь ЦФН с развитием некоторых случаев депрессии и других психических расстройств:

Гипотетический механизм развития ЦФН при митохондриальных заболеваниях:

См. также[править | править код]

  • Капикуа - мутации гена CIC (Капикуа) ассоциированы с церебральной фолатной недостаточностью, по данным одного исследования.[25]
  • ДНК-полимераза гамма - мутации гена POLG (ДНК-полимераза гамма) ассоциированы с церебральной фолатной недостаточностью

Примечания[править | править код]

  1. ↑ 1 2 3 Mafi S, Laroche-Raynaud C, Chazelas P, Lia AS, Derouault P, Sturtz F, Baaj Y, Froget R, Rio M, Benoist JF, Poumeaud F, Favreau F, Faye PA (October 2020). "Pharmacoresistant Epilepsy in Childhood: Think of the Cerebral Folate Deficiency, a Treatable Disease". Brain Sciences. 10 (11). doi:10.3390/brainsci10110762. PMID 33105619.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  2. ↑ 1 2 Papadopoulou MT, Dalpa E, Portokalas M, Katsanika I, Tirothoulaki K, Spilioti M, Gerou S, Plecko B, Evangeliou AE (July 2021). "Cerebral folate deficiency in two siblings caused by biallelic variants including a novel mutation of FOLR1 gene: Intrafamilial heterogeneity following early treatment and the role of ketogenic diet". JIMD Reports. 60 (1): 3—9. doi:10.1002/jmd2.12206. PMID 34258135.
  3. ↑ 1 2 Hyland K., Shoffner J., Heales S. J. Cerebral folate deficiency (англ.) // Journal of Inherited Metabolic Disease  (англ.) (рус. : journal. — 2010. — October (vol. 33, no. 5). — P. 563—570. — doi:10.1007/s10545-010-9159-6. — PMID 20668945.
  4. ↑ Cerebral folate transport deficiency. Genetics Home Reference. Дата обращения: 7 января 2019. Архивировано 13 апреля 2019 года.
  5. ↑ Serrano M., Pérez-Dueñas B., Montoya J., Ormazabal A., Artuch R. Genetic causes of cerebral folate deficiency: clinical, biochemical and therapeutic aspects (англ.) // Drug Discovery Today  (англ.) (рус. : journal. — 2012. — Vol. 17, no. 23—24. — P. 1299—1306. — doi:10.1016/j.drudis.2012.07.008. — PMID 22835503.
  6. ↑ Baumgartner, M. R. Vitamin-responsive disorders: cobalamin, folate, biotin, vitamins B1 and E (англ.) // Handbook of clinical neurology : journal. — 2013. — Vol. 113. — P. 1799—1810. — doi:10.1016/B978-0-444-59565-2.00049-6. — PMID 23622402.
  7. ↑ Agadi S., Quach M. M., Haneef Z. Vitamin-responsive epileptic encephalopathies in children (англ.) // Epilepsy Research and Treatment : journal. — 2013. — Vol. 2013. — P. 510529. — doi:10.1155/2013/510529. — PMID 23984056. — PMC 3745849.
  8. ↑ Phillip L. Pearl, M. D. Inherited Metabolic Epilepsies. — Demos Medical Publishing  (англ.) (рус., 2012. — С. 3—. — ISBN 978-1-61705-056-5.
  9. ↑ Stover PJ, Durga J, Field MS (April 2017). "Folate nutrition and blood-brain barrier dysfunction". Current Opinion in Biotechnology. 44: 146—152. doi:10.1016/j.copbio.2017.01.006. PMC 5385290. PMID 28189938.
  10. ↑ Tiani KA, Stover PJ, Field MS (August 2019). "The Role of Brain Barriers in Maintaining Brain Vitamin Levels". Annual Review of Nutrition. 39: 147—173. doi:10.1146/annurev-nutr-082018-124235. PMID 31150592.
  11. ↑ Allen RJ, DiMauro S, Coulter DL, Papadimitriou A, Rothenberg SP (June 1983). "Kearns-Sayre syndrome with reduced plasma and cerebrospinal fluid folate". Annals of Neurology. 13 (6): 679—82. doi:10.1002/ana.410130620. PMID 6881930.
  12. ↑ Dougados M, Zittoun J, Laplane D, Castaigne P (June 1983). "Folate metabolism disorder in Kearns-Sayre syndrome". Annals of Neurology. 13 (6): 687. doi:10.1002/ana.410130624. PMID 6881934.
  13. ↑ Cosnahan A. S., Campbell C. T. Inborn Errors of Metabolism in Pediatric Epilepsy // The Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics : JPPT : the Official Journal of PPAG. — 2019. — Т. 24, № 5. — С. 398—405. — doi:10.5863/1551-6776-24.5.398. — PMID 31598103. — PMC 6782122.
  14. ↑ Gallagher RC, Van Hove JL, Scharer G, Hyland K, Plecko B, Waters PJ, Mercimek-Mahmutoglu S, Stockler-Ipsiroglu S, Salomons GS, Rosenberg EH, Struys EA, Jakobs C (May 2009). "Folinic acid-responsive seizures are identical to pyridoxine-dependent epilepsy". Annals of Neurology. 65 (5): 550—6. doi:10.1002/ana.21568. PMID 19142996.
  15. ↑ 1 2 Pope S., Artuch R., Heales S., Rahman S. Cerebral folate deficiency: Analytical tests and differential diagnosis (англ.) // Journal of Inherited Metabolic Disease  (англ.) (рус. : journal. — 2019. — March. — doi:10.1002/jimd.12092. — PMID 30916789.
  16. ↑ Wevers RA, Hansen SI, van Hellenberg Hubar JL, Holm J, Høier-Madsen M, Jongen PJ (February 1994). "Folate deficiency in cerebrospinal fluid associated with a defect in folate binding protein in the central nervous system". Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 57 (2): 223—6. doi:10.1136/jnnp.57.2.223. PMC 1072457. PMID 8126512.
  17. ↑ Ramaekers VT, Häusler M, Opladen T, Heimann G, Blau N (December 2002). "Psychomotor retardation, spastic paraplegia, cerebellar ataxia and dyskinesia associated with low 5-methyltetrahydrofolate in cerebrospinal fluid: a novel neurometabolic condition responding to folinic acid substitution". Neuropediatrics. 33 (6): 301—8. doi:10.1055/s-2002-37082. PMID 12571785.
  18. ↑ 1 2 Ramaekers VT, Blau N (December 2004). "Cerebral folate deficiency". Developmental Medicine and Child Neurology. 46 (12): 843—51. doi:10.1017/s0012162204001471. PMID 15581159.
  19. ↑ Ramaekers VT, Rothenberg SP, Sequeira JM, Opladen T, Blau N, Quadros EV, Selhub J (May 2005). "Autoantibodies to folate receptors in the cerebral folate deficiency syndrome". The New England Journal of Medicine. 352 (19): 1985—91. doi:10.1056/NEJMoa043160. PMID 15888699.
  20. ↑ Steinfeld R, Grapp M, Kraetzner R, Dreha-Kulaczewski S, Helms G, Dechent P, Wevers R, Grosso S, Gärtner J (September 2009). "Folate receptor alpha defect causes cerebral folate transport deficiency: a treatable neurodegenerative disorder associated with disturbed myelin metabolism". American Journal of Human Genetics. 85 (3): 354—63. doi:10.1016/j.ajhg.2009.08.005. PMC 2771535. PMID 19732866.
  21. ↑ 1 2 Pappalardo MG, Di Nora A, Giugno A, Meli C, Sapuppo A, Pavone P, Fiumara A (September 2022). "Dihydropyridine Reductase Deficiency: Acute Encephalopathy Related to Folinic Acid Treatment Interruption in a Girl". Global Medical Genetics. 9 (3): 247—251. doi:10.1055/s-0042-1756661. PMC 9484871. PMID 36132999.
  22. ↑ Ramaekers VT, Quadros EV (July 2022). "Cerebral Folate Deficiency Syndrome: Early Diagnosis, Intervention and Treatment Strategies". Nutrients. 14 (15). doi:10.3390/nu14153096. PMC 9370123. PMID 35956272.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  23. ↑ Masingue M., Benoist J. F., Roze E., Moussa F., Sedel F., Lubetzki C., Nadjar Y. Cerebral folate deficiency in adults: A heterogeneous potentially treatable condition. (англ.) // Journal Of The Neurological Sciences. — 2019. — 15 January (vol. 396). — P. 112—118. — doi:10.1016/j.jns.2018.11.014. — PMID 30448717. [исправить]
  24. ↑ Quijada-Fraile P., O'Callaghan M., Martín-Hernández E., Montero R., Garcia-Cazorla À, de Aragón AM et al. Follow-up of folinic acid supplementation for patients with cerebral folate deficiency and Kearns-Sayre syndrome (англ.) // Orphanet Journal of Rare Diseases  (англ.) (рус. : journal. — 2014. — Vol. 9. — P. 217. — doi:10.1186/s13023-014-0217-2. — PMID 25539952. — PMC 4302586.
  25. ↑ 1 2 Cao X, Wolf A, Kim SE, Cabrera RM, Wlodarczyk BJ, Zhu H; et al. (2020). "CIC de novo loss of function variants contribute to cerebral folate deficiency by downregulating FOLR1 expression". J Med Genet. doi:10.1136/jmedgenet-2020-106987. PMC 7895856. PMID 32820034.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  26. ↑ Akiyama T, Kuki I, Kim K, Yamamoto N, Yamada Y, Igarashi K, Ishihara T, Hatano Y, Kobayashi K (November 2022). "Folic acid inhibits 5-methyltetrahydrofolate transport across the blood-cerebrospinal fluid barrier: Clinical biochemical data from two cases". JIMD Reports. 63 (6): 529—535. doi:10.1002/jmd2.12321. PMID 36341171.
  27. ↑ 1 2 Han X, Cao X, Cabrera RM, Pimienta Ramirez PA, Zhang C, Ramaekers VT, Finnell RH, Lei Y (December 2022). "KDM6B Variants May Contribute to the Pathophysiology of Human Cerebral Folate Deficiency". Biology. 12 (1). doi:10.3390/biology12010074. PMC 9855468. PMID 36671766.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  28. ↑ Korinthenberg Rudolf, Kirschner Janbernd, Eckenweiler Matthias, Steinfeld Robert, Tatishvili Nana Nino, Horvath Rita, Kleinle Stephanie, Abicht Angela. Alpers- and MNGIE-like disease with disturbed CSF folate transport and an unusual mode of genetic transmission of POLG mutations: a case report (англ.) // Journal of the International Child Neurology Association. — 2021. — 9 October (vol. 1, no. 1). — ISSN 2410-6410. — doi:10.17724/jicna.2020.216. [исправить]
  29. ↑ Messina M, Manea E, Cullup T, Tuschl K, Batzios S (January 2023). "Hyperphosphatasia with mental retardation syndrome 3: Cerebrospinal fluid abnormalities and correction with pyridoxine and Folinic acid". JIMD Reports. 64 (1): 42—52. doi:10.1002/jmd2.12347. PMC 9830023. PMID 36636587.
  30. ↑ Potic A, Perrier S, Radovic T, Gavrilovic S, Ostojic J, Tran LT, Thiffault I, Pastinen T, Schiffmann R, Bernard G (July 2023). "Hypomyelination caused by a novel homozygous pathogenic variant in FOLR1: complete clinical and radiological recovery with oral folinic acid therapy and review of the literature". Orphanet Journal of Rare Diseases. 18 (1): 187. doi:10.1186/s13023-023-02802-6. PMID 37443037.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  31. ↑ Bobrowski-Khoury N, Ramaekers VT, Sequeira JM, Quadros EV (July 2021). "Folate Receptor Alpha Autoantibodies in Autism Spectrum Disorders: Diagnosis, Treatment and Prevention". Journal of Personalized Medicine. 11 (8). doi:10.3390/jpm11080710. PMID 34442354.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  32. ↑ Rossignol DA, Frye RE (November 2021). "Cerebral Folate Deficiency, Folate Receptor Alpha Autoantibodies and Leucovorin (Folinic Acid) Treatment in Autism Spectrum Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis". Journal of Personalized Medicine. 11 (11). doi:10.3390/jpm11111141. PMID 34834493.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  33. ↑ Pan LA, Segreti AM, Wrobleski J, Shaw A, Hyland K, Hughes M, Finegold DN, Naviaux RK, Brent DA, Vockley J, Peters DG (November 2022). "Metabolomic disorders: confirmed presence of potentially treatable abnormalities in patients with treatment refractory depression and suicidal behavior". Psychological Medicine: 1—9. doi:10.1017/S0033291722003233. PMID 36330595.
  34. ↑ Pan LA, Martin P, Zimmer T, Segreti AM, Kassiff S, McKain BW, Baca CA, Rengasamy M, Hyland K, Walano N, Steinfeld R, Hughes M, Dobrowolski SK, Pasquino M, Diler R, Perel J, Finegold DN, Peters DG, Naviaux RK, Brent DA, Vockley J (January 2017). "Neurometabolic Disorders: Potentially Treatable Abnormalities in Patients With Treatment-Refractory Depression and Suicidal Behavior". The American Journal of Psychiatry. 174 (1): 42—50. doi:10.1176/appi.ajp.2016.15111500. PMID 27523499.
  35. ↑ Ramaekers VT, Sequeira JM, Quadros EV (July 2016). "The basis for folinic acid treatment in neuro-psychiatric disorders". Biochimie. 126: 79—90. doi:10.1016/j.biochi.2016.04.005. PMID 27068282.
  36. ↑ Spector R, Johanson CE (August 2010). "Choroid plexus failure in the Kearns-Sayre syndrome". Cerebrospinal Fluid Research. 7: 14. doi:10.1186/1743-8454-7-14. PMC 2939631. PMID 20731822.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Церебральная_фолатная_недостаточность&oldid=135178838